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新冠肺炎病毒治療/檢測/疫苗又有新思路?一文讀懂「細胞膜仿生工程」

日期: 2020-04-26
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新冠肺炎病毒治療/檢測/疫苗又有新思路?一文讀懂「細胞膜仿生工程」


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新型冠狀病毒的爆發挑起了全國人民的抗疫戰爭。研究者們對該新冠肺炎進行各種臨床分析,目前大部分感染患者癥狀較輕,但部分患者后期突然加重,最終死于多器官功能衰竭,原因主要是“細胞因子風暴”,細胞因子風暴在SARS、MERS和流感中都是導致患者死亡的重要原因。

細胞因子是細胞為細胞間信號傳遞和通訊而分泌的一組小蛋白質,功能是控制細胞增殖和分化,調節血管生成,免疫和炎癥反應。細胞因子主要包括干擾素(IFN)、白細胞介素(IL)、趨化因子(Chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、腫瘤壞死因子(TNF)。

當病毒、細菌感染人體后出現炎癥,免疫細胞就會分泌細胞因子,細胞因子再激活和招募更多的免疫細胞。嚴重的炎癥可能引起免疫系統過度激活,造成細胞因子風暴,無差別的攻擊細胞,從局部開始通過全身循環傳播,造成持續的器官功能障礙。所以可以通過靶向細胞因子或者細胞表面蛋白受體等進行調控以達到診斷治療目的。

新冠肺炎病毒治療/檢測/疫苗又有新思路?一文讀懂「細胞膜仿生工程」


圖1 病毒感染細胞因子譜[1]

01?炎癥靶向治療

炎癥是由感染和組織損傷引起的自然反應。在炎癥開始時,白細胞與炎癥內皮細胞之間的相互作用主要是通過選擇素與糖蛋白配體的寡糖殘基相互作用介導的。隨后,粘附和轉運主要是由白細胞整合素與細胞粘附分子(CAMS)的相互作用介導的,CAMS是免疫球蛋白超家族的重要組成部分。因此,選擇素和細胞粘附分子是兩種主要的炎癥相關分子,白細胞是主要的炎癥相關細胞。

通過模擬選擇素或細胞粘附分子對炎癥內皮細胞和白細胞的相互作用,仿生納米粒子可以實現炎癥靶向藥物的傳遞。Parodi等人[2]通過蔗糖密度梯度純化法從白細胞中提取膜并包覆在納米多孔硅微粒表面,其中首先采用硅烷偶聯劑對裸的納米多孔硅微粒表面進行功能化,使其與膜涂層材料的相互作用穩定,形成類白細胞載體(LLVs)。研究認為淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)在LLVs對炎癥內皮的識別和結合中起著重要的作用,LLVs粘附于內皮細胞表面可局部誘導細胞間粘附分子(ICAM-1)的聚集。在正常和炎癥條件下,納米顆粒與內皮細胞的結合量較高,而LLVs在TNF-α預處理后與內皮細胞的結合量增加一倍;同時研究了LLVs在炎癥條件下,膜涂層增加了顆粒通過內皮單層的傳輸,從而增加了對這種生物屏障的通透性;并用多柔比星(DOX)負載顆粒評估LLVs的治療潛力,數據表明LLVs可以成功地將DOX有效載荷通過內皮細胞并在下腔室有效釋放。

除了白細胞外,血小板還會引起炎癥。由于炎癥總是伴隨著血管損傷,在炎癥部位可以激活血小板,并在受傷區域凝塊,在第一階段提供止血。因此,模擬活化血小板的仿生納米粒子也可以實現炎癥部位的靶向藥物遞送。

加州大學張良方團隊[3]對此進行了研究,與未包被的納米顆粒相比,血小板膜包裹納米粒子(PNP)減少了巨噬細胞的細胞攝取,PNP還表現出模仿血小板的特性,例如對受損的人和嚙齒動物脈管系統的選擇性粘附。其他研究者[4]使用包裹腫瘤壞死因子a(TNF-a)(標記為NCA)納米顆粒觸發腫瘤血管炎癥,使用血小板膜包裹的紫杉醇納米粒(標記為NCB)靶向炎癥腫瘤血管。結果表明,NCA可以特異性地靶向腫瘤血管并有效引發炎癥,而隨后執行NCB則可以輕松識別擴增的信號,并且與未包被的納米顆粒相比,累積量提高五倍。

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圖2 白細胞(1)及白細胞膜包覆納米顆粒(2),PLGA納米顆粒(3)和血小板膜包被的PLGA納米顆粒(4)的TEM圖[2, 3]

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02?病毒檢測

細胞膜仿生工程的納米顆粒不僅用于炎癥治療上,還能用于病毒檢測。如紅細胞膜用于結合和富集流感病毒[5]。病毒與細胞的附著是通過病毒表面上的血凝素與細胞膜上的唾液酸之間的相互作用開始的。

首先將RBC膜包被到含有超順磁性氧化鐵的PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)核上[6],形成核-殼結構納米顆粒(RBC-NP),然后使用免疫金染色和電子顯微鏡確認核-殼結構和膜殼層表面的大量唾液酸部分。流感病毒和RBC-NP混合后,動態光散射和納米顆粒跟蹤分析均顯示顆粒大小增加,表明RBC-NP表面捕獲了病毒,這種現象在病毒與PEG化納米顆粒孵育過程中未觀察到。隨后使用磁場分離和富集結合的病毒。這種病毒的分離和富集對于低濃度樣品或低靈敏度測定的研究和診斷很有價值。

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圖3 RBC-NPs用于病毒檢測[6]

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03?疫苗開發

腫瘤細胞膜納米顆粒(CCNP)被用于抗癌疫苗,利用許多腫瘤抗原是表面標志的事實,癌細胞膜可以將多種多樣的腫瘤抗原遞送至免疫系統。

最初是使用B16-F10小鼠黑素瘤細胞的膜包裹PLGA顆粒進行探索的,并證實了納米顆粒含有糖蛋白100(gp100),一種常見的黑素瘤相關抗原[7]。當將顆粒與免疫佐劑MPLA結合時,通過標記(例如CD40,CD80和CD86)的上調,它們能夠非常有效地誘導樹突狀細胞成熟,在明視野顯微鏡下可以觀察到樹突狀細胞周圍的脾細胞清晰聚集,且脾細胞產生明顯更多的IFN-γ。另一項研究[8]將佐劑寡脫氧核苷酸1826(CpG)封裝到PLGA納米顆粒中,并用B16-F10膜包被,形成負載疫苗的仿生納米顆粒(CCNPs)。首先,顯示出CpG在加載到納米顆粒中之后仍然保持活性。當對小鼠皮下給藥時,包被的和未包被的CpG納米顆粒均能夠引起引流淋巴結中的樹突狀細胞成熟,如成熟標記物CD40,CD80,CD86和MHC-II的上調。用粒子免疫后,用B16-F10癌細胞攻擊小鼠,測試了CCNP疫苗的保護作用。接種CCNPs的小鼠比任何其他制劑(包括完整的B16-F10細胞和游離CpG的混合物)都能更好地排斥腫瘤細胞,其中86%的小鼠在攻擊后150天內仍保持無腫瘤狀態。最后,在攜帶B16-F10腫瘤的小鼠上測試了CCNP疫苗的治療功效,發現CCNP連同抗CTLA-4和抗PD1檢查點阻斷劑的混合物可控制腫瘤的生長,并且比單獨使用任何一種方法都能更好地延長小鼠生存期。


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圖4 CpG-CCNP 疫苗機理圖[8]

事實上,細胞膜仿生工程中細胞膜的種類很多,除了上面提到的白細胞類、血小板、紅細胞、腫瘤細胞外還有干細胞、細菌等,且膜和膜間相互融合,再結合不同的納米負載技術,已經在藥物輸送、成像和光活化療法、清除毒素、免疫調節、檢測等方面進行了大量的研究,且細胞膜仿生工程不限于研究領域,已經商業化并逐漸用于臨床[9]。細胞膜仿生工程已經在綜合診斷治療一體化研究領域開辟了新篇章。

表1 紅細胞膜藥物遞送系統臨床研究清單[9]

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南京東納生物科技有限公司提供各種用于生物膜負載的納米顆粒(金、普魯士藍、脂質體、PLGA、凝膠等)的定制服務,同時提供不同膜類提取、包裹的定制服務,攜誠為各研究組織及個人提供優質的技術服務。

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撰稿人:時代之音
編輯及校驗:Daisy




參考文獻

[1] José Luis Mu?oz-Carrillo,Juan FranciscoContreras-Cordero,Oscar Gutiérrez-Coronado,Paola Trinidad Villalobos-Gutiérrez,Luis Guillermo Ramos-Gracia andViridiana Elizabeth Hernández-Reyes (November 5th 2018). CytokineProfiling Plays a Crucial Role in Activating Immune System to Clear InfectiousPathogens,Immune Response Activation and Immunomodulation, Rajeev K. Tyagi andPrakash S. Bisen, IntechOpen, DOI: 10.5772/intechopen.80843.

[2] Parodi A, Quattrocchi N, van de Ven AL, etal. Synthetic nanoparticles functionalized with biomimetic leukocyte membranespossess cell-like functions.?NatNanotechnol. 2013;8(1):61–68. doi:10.1038/nnano.2012.212.

[3] Hu, C. M., Fang, R. H., Wang, K. C., Luk, B.T., Thamphiwatana, S., Dehaini, D., Nguyen, P., Angsantikul, P., Wen, C. H.,Kroll, A. V., Carpenter, C., Ramesh, M., Qu, V., Patel, S. H., Zhu, J., Shi,W., Hofman, F. M., Chen, T. C., Gao, W., Zhang, K., … Zhang, L. (2015).Nanoparticle biointerfacing by platelet membrane cloaking.?Nature,?526(7571), 118–121. https://doi.org/10.1038/nature15373.

[4] Hu, Q., Sun, W., Qian, C., Bomba, H. N.,Xin, H., & Gu, Z. (2017). Relay drug delivery for amplifying targetingsignal and enhancing anticancer efficacy.?Advanced Materials,?29(13),1605803. https://doi.org/10.1002/adma.201605803.

[5] Fang, R. H., Kroll, A. V., Gao, W., &Zhang, L. (2018). Cell Membrane Coating Nanotechnology. Advanced materials(Deerfield Beach, Fla.), 30(23), e1706759. https://doi.org/10.1002/adma.201706759.

[6] Chen, H. W., Fang, Z. S., Chen, Y. T., Chen,Y. I., Yao, B. Y., Cheng, J. Y., ... & Hu, C. M. J. (2017). Targeting andenrichment of viral pathogen by cell membrane cloaked magnetic nanoparticlesfor enhanced detection.?ACS appliedmaterials & interfaces,?9(46),39953-39961.https://doi.org/10.1021/acsami.7b09931.

[7] Kroll, A. V., Fang, R. H., Jiang, Y., Zhou,J., Wei, X., Yu, C. L., Gao, J., Luk, B. T., Dehaini, D., Gao, W., & Zhang,L. (2017). Nanoparticulate Delivery of Cancer Cell Membrane ElicitsMultiantigenic Antitumor Immunity.?Advancedmaterials (Deerfield Beach,Fla.),29(47),10.1002/adma.201703969. https://doi.org/10.1002/adma.201703969

[8] Fang, R. H., Hu, C. M., Luk, B. T., Gao, W.,Copp, J. A., Tai, Y., O'Connor, D. E., & Zhang, L. (2014). Cancer cellmembrane-coated nanoparticles for anticancer vaccination and drugdelivery.?Nano letters,?14(4), 2181–2188.https://doi.org/10.1021/nl500618u.

[9] Villa, C. H., Anselmo, A. C., Mitragotri,S., & Muzykantov, V. (2016). Red blood cells: Supercarriers for drugs,biologicals, and nanoparticles and inspiration for advanced deliverysystems.?Advanced drug deliveryreviews,?106(Pt A), 88–103.https://doi.org/10.1016/j.addr.2016.02.007.

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