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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

日期: 2020-04-28
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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

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新型細胞外囊泡是由細胞釋放的各種具有膜結構的囊泡的統稱,根據其起源細胞不同而具有大小和組成異質性,主要分為外泌體(Exosomes)、微囊泡(Microvesicles)、凋亡小體(Apoptotic body)和腫瘤小泡(Large oncosomes)。

外泌體(點擊往期文章《東納生物推出外泌體檢測、鑒定與多功能標記服務 ——TEM、NTA、WB與標記》了解外泌體分離與鑒定方法)起源于內吞途徑,由細胞內的多泡小體(MVB)與細胞膜融合并釋放到細胞外,直徑約30-150 nm;微囊泡由質膜向外發芽和裂變而產生,直接從細胞膜釋放,直徑約100-1000 nm;凋亡小體是在細胞程序性死亡過程中形成的,直徑約為50 nm-2 μm;腫瘤小泡是在腫瘤細胞中發現的一種尺寸在1-10 μm的細胞外囊泡[1]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

圖1 細胞外囊泡的形成與釋放過程[1]

細胞外囊泡攜帶著從母細胞獲得的脂質、糖蛋白、核酸等成分,在磷脂雙分子層的保護下,其內容物在血液中穩定存在,另一方面脂質層的存在也使細胞外囊泡能夠穿透體內的天然屏障(如血腦屏障)將攜帶的內容物遞送至受體細胞,參與細胞間的信號傳導。文獻報道細胞外囊泡除了轉運內源性物質外,還可以將外源性核酸、化學藥物等傳遞到受體細胞,從而達到干預或者治療的目的。其中凋亡小體和腫瘤小泡的物理化學特性使得它們不適合作為藥物遞送載體,而外泌體因免疫原性低、穩定性好、傳遞效率高、能跨越血腦屏障等特點更加適合作為藥物納米遞送載體[2]。目前文獻中提供了不同的方法來實現細胞外囊泡載藥,這些方法可以大致分為兩大類:間接載藥直接載藥[3]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

圖2 通過細胞外囊泡母細胞間接載藥和細胞外囊泡直接載藥兩種方式實現細胞外囊泡載藥[3]

間接載藥是通過處理細胞外囊泡母細胞來實現細胞外囊泡載藥的,載藥效率較低,主要分為兩種:

1直接孵育:將待負載藥物與母細胞直接孵育,使分泌出的細胞外囊泡中天然含有此藥物,適用于對細胞毒性較小的小分子化學藥物。Wang等采用紫杉醇和阿霉素與人腫瘤細胞(人乳腺癌細胞MCF7、卵巢癌細胞A2780等)共孵育,并從培養基上清中獲取外泌體,以評估化療藥物對外泌體產生、釋放的影響及外泌體在細胞間藥物傳遞的作用[4];

2轉染或轉導:待負載藥物通過轉染的方式進入母細胞中,進而使其分泌的細胞外囊泡中也帶有此種藥物,主要適用于核酸、病毒蛋白等。Arda采用mRNA/蛋白轉染母細胞,釋放出高表達mRNA/蛋白的細胞外囊泡,誘導癌細胞凋亡[5]。

直接載藥是另一種更為常見的策略,將待載藥物直接裝入細胞外囊泡中,載藥效率更高,主要分為以下幾種:

1直接孵育:將待負載藥物與細胞外囊泡直接孵育,適用于小分子化學藥物,例如將外泌體與疏水性藥物姜黃素在22℃下孵育5 min,姜黃素可自組裝至外泌體的脂質雙分子層中。以外泌體作為姜黃素的遞送載體,可增加姜黃素的溶解度、穩定性和生物利用度,增強姜黃素向活化的單核細胞傳遞,并增強其抗炎活性[6]。天津大學研究人員采用表面偶聯轉鐵蛋白的超順磁性Fe3O4納米顆粒(文章中使用的羧基化四氧化三鐵納米顆粒采購自本公司,點擊往期文章《東納生物產品助力腫瘤殺手—磁性靶向性外泌體》了解詳情)捕獲血液中帶轉鐵蛋白受體的外泌體,并將磁性外泌體與阿霉素共孵育獲得“磁化”并載藥的外泌體,不僅解決了外泌體難提取的問題,也使外泌體兼具磁靶向性和抗腫瘤藥物特性[7]。2)電穿孔:將高強度電場作用于細胞外囊泡,使其膜上形成瞬態空隙,促進待負載藥物透過脂質膜進入細胞外囊泡,適用于核酸、化學藥物等。Faruqu等通過電穿孔將siRNA包載至HEK-293細胞分泌的外泌體中,并在體外遞送至人胰腺癌(PANC-1)癌細胞[8]。

其他載藥策略還有室溫孵育、皂素透化、凍融循環、超聲和擠壓等。Fuhrmann等人利用皂素的滲透作用將卟啉負載至外泌體,使光毒性卟啉在體外的細胞攝取和治療效果顯著提高[9]。不同方法的載藥效率不同,需要研究人員根據情況選擇合適的方法。

新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

圖3 “磁化”并載抗腫瘤藥物阿霉素的外泌體遞藥系統[7]

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本期主要對細胞外囊泡形成過程、常見載藥策略及應用做簡要介紹,在后續的更新中,我們將對細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性做進一步討論和介紹,敬請關注。



撰稿人:Nanovenus
編輯及校驗:Daisy



參考文獻

[1] Gustafson,D., Veitch, S., & Fish, J. E. (2017). Extracellular Vesicles asProtagonists of Diabetic Cardiovascular Pathology.?Frontiersin cardiovascular medicine,?4, 71.

[2] Tian, T., Zhang, H. X., He, C. P., Fan, S., Zhu, Y. L., Qi,C., ... & Gao, J. (2018). Surface functionalized exosomes as targeted drugdelivery vehicles for cerebral ischemia therapy.?Biomaterials,?150,137-149.

[3] Rufino-Ramos, D., Albuquerque, P. R., Carmona, V., Perfeito,R., Nobre, R. J., & de Almeida, L. P. (2017). Extracellular vesicles: novelpromising delivery systems for therapy of brain diseases.?Journal ofControlled Release,?262, 247-258.

[4] Wang, J., Yeung, B. Z., Cui, M., Peer, C. J., Lu, Z., Figg,W. D., ... & Au, J. L. S. (2017). Exosome is a mechanism of intercellulardrug transfer: application of quantitative pharmacology.?Journal ofControlled Release,?268, 147-158.

[5] Mizrak, A., Bolukbasi, M. F., Ozdener, G. B., Brenner, G. J.,Madlener, S., Erkan, E. P., ... & Saydam, O. (2013). Genetically engineeredmicrovesicles carrying suicide mRNA/protein inhibit schwannoma tumorgrowth.?Molecular Therapy,?21(1), 101-108.

[6] Sun, D., Zhuang, X., Xiang, X., Liu, Y., Zhang, S., Liu, C.,... & Zhang, H. G. (2010). A novel nanoparticle drug delivery system: theanti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated inexosomes.?Molecular Therapy,?18(9), 1606-1614.

[7] Qi, H.,Liu, C., Long, L., Ren, Y., Zhang, S., Chang, X., ... & Hou, X. (2016).Blood exosomes endowed with magnetic and targeting properties for cancertherapy.?ACS nano,?10(3), 3323-3333.

[8] Faruqu,F. N., Xu, L., & Al-Jamal, K. T. (2018). Preparation of exosomes for siRNAdelivery to cancer cells.?JoVE (Journal of Visualized Experiments),(142), e58814.

[9] Fuhrmann,G., Serio, A., Mazo, M., Nair, R., & Stevens, M. M. (2015). Active loadinginto extracellular vesicles significantly improves the cellular uptake andphotodynamic effect of porphyrins.?Journal of Controlled Release,?205,35-44.

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