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「腫瘤光動力治療(PDT)」介紹及納米材料的潛在應用

日期: 2020-07-08
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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

光動力治療(PDT)是基于微創的新型腫瘤治療方法,利用光敏劑(血卟啉類、改性卟啉、二氫卟吩、酞菁類等)吸收可見-近紅外光促使光敏劑與分子氧化反應,產生高活性光化學產物?活性氧物質(ROS),誘導腫瘤細胞凋亡或壞死。


自PDT問世來,由于其較高選擇性、低細胞毒性、微創、不會引起耐藥性,可進行重復治療,該治療手段經常被用在腫瘤領域的臨床治療。然而,大多數光敏劑缺乏腫瘤的高特異性,并且水溶性較差,容易形成聚集體從而降低光活性。
納米載體如聚合物納米粒子、蛋白納米粒子、介孔硅納米粒子、金納米粒子在光動力治療可作為體內有效遞送光敏劑的方式。另外一些自身能產生ROS效應的納米粒子如ZnO、TiO2、富勒烯、石墨烯、氧化鐵、碳納米管納米粒子等在光動力治療中也具有潛在的應用。

光動力治療腫瘤的機理

光動力治療癌癥通常具有兩階段過程。首先,光敏劑通過靜脈注射進入體內。一段時間后,光敏劑通過血液循環富集到癌細胞周圍。在特定波長激光照射下,光敏劑激發腫瘤部位的氧氣發生不完全氧化轉變成活性氧物種或單線態氧,從而引起血管損壞或者直接殺死腫瘤細胞。

光動力治療具有較高的選擇性。光敏劑的溶解度及表面電荷會影響其在腫瘤細胞中分布。陽離子化合物會集中在線粒體,而陰離子化合物會進入溶酶體。另外光敏劑在亞細胞的分布會隨著孵育時間及光照射的改變,重新分布到其他的細胞器中。還可以將光敏劑負載到對腫瘤有特異性的載體上,如低密度脂蛋白(LDL),由于腫瘤細胞的LDL受體過表達,因此腫瘤細胞更容易內化這種LDL-光敏劑復合物。

「腫瘤光動力治療(PDT)」介紹及納米材料的潛在應用


圖1:通過靜脈注射光敏劑進行光動力治療的幾個過程:光敏劑通過靜脈注射;光敏劑聚集到腫瘤并且到達非靶向的組織(皮膚、眼睛);光敏劑被適當波長的光活化。在非靶向組織中的光敏劑在日光照射下會產生副作用;腫瘤消退。


光動力治療腫瘤的具體機理如圖2所示:光敏劑進入細胞并被特定波長照射后,吸收能量由基態躍遷至單重激發態,再經系間竄越過程轉化成三重激發態,隨后三重激發態產生單線態氧(1O2)及活性氧物種(如過氧化氫,超氧陰離子)作為細胞毒性物開始對細胞直接或間接殺傷。
光動力治療腫瘤的方式主要有三種:


(1)對腫瘤的直接殺傷:光動力治療會引起一系列的細胞內分子信號通路改變,最后引起細胞凋亡、細胞質溶脹、細胞器失效以及細胞膜破裂。

(2)對腫瘤血管的損傷:腫瘤組織血管與正常組織血管不同,存在內皮形態異常、不連續、形態不規則、滲透性增加等特點,與正常上皮細胞相比,腫瘤細胞更容易對光敏劑進行胞內蓄積。光動力治療可以破壞腫瘤相關的血管,導致腫瘤由于缺氧或者缺營養而死亡。


(3)局部的免疫反應。光動力治療能驅動局部很強的免疫反應,促進多種蛋白酶體、過氧化物酶體、血管活性物質、自由基、凝血級聯因子、細胞生長子等免疫調制劑的生成。



「腫瘤光動力治療(PDT)」介紹及納米材料的潛在應用


圖2:在腫瘤光動力治療中,光敏劑吸收光,產生單線態氧1O2及活性氧物種能夠(1)通過引起細胞壞死或者凋亡直接殺死腫瘤細胞,(2)引起腫瘤靜脈血管的破壞,(3)產生嚴重的免疫相應。

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光動力治療的局限性

目前限制光動力治療的因素主要有:

(1)目前臨床治療上使用的光動力治療光源是波長為630 nm的紅光光源,由于在病變組織中的穿透能力有限,所以對某些病變不能單獨使用;


(2)接受一定劑量光動力治療的患者會產生皮膚光毒反應;
(3)在實體瘤中,由于腫瘤組織代謝旺盛,細胞乏氧間接限制了光動力治療中ROS產生,阻礙了PDT過程;
(4)大多數光敏劑缺乏腫瘤的特異性,并且水溶性較差,容易形成聚集體從而降低光活性。因此構建納米光敏劑載體,增加腫瘤靶向性,減少正常組織的光毒反應;或直接采用自身產生ROS效應的納米粒子,構建近紅外光(800 nm以上)的治療方案以提高臨床對于深度病灶的治療效果;通過智能納米載體構建克服腫瘤內的缺氧環境,加強光動力治療的效果;將光動力治療與光熱治療結合起來,增強療效是PDT的發展方向。


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納米材料在光動力治療中的應用


針對之前所提到的光動力治療過程中的光源、光毒、乏氧、腫瘤靶向性等問題,納米材料的參與帶來了解決契機。


具體來說,納米材料在PDT中所扮演的角色主要是分為四類

(1)納米材料作為光敏劑載體。納米材料可以避免光敏劑形成多聚體,保持其光敏活性。同時納米材料作為光敏劑載體可以促進所攜帶光敏劑分子被細胞有效內吞及靶向性聚集,還能在腫瘤組織內憑借滲透和滯留效應,增加光敏劑的有效濃度,從而提高PDT效果。


材料舉例:脂質體、聚合物膠束、脂蛋白納米粒、多聚糖納米粒、介孔二氧化硅、納米金、多功能磁顆粒等。其中納米金不僅可以運載光敏劑,其表面等離子共振會增加光動力治療效果。而且具有近紅外吸收的納米金與光敏劑結合體發生光熱和光動力協調效應,可以調節治療光源,并對腫瘤進行協同治療。
(2)運載氧,解決光動力治療的氧依賴性局限。
材料舉例:MnO2納米??勺鳛榧{米酶可催化H2O2分解來提高腫瘤部位氧氣含量,也可以在腫瘤酸性微環境中分解而產生氧氣;Pt納米酶也被用于分解H2O2來提高腫瘤部位氧氣含量;全氟化溴辛烷等具有高溶解氧能力的化合物可設計成納米載體來供氧;還可以采用血紅蛋白等天然大分子來遞送氧氣。
(3)納米材料具有本征光動力性質。此類光敏劑是通過納米材料固有的光吸收,發生與有機光敏劑類似的光化學反應來殺死腫瘤細胞。
材料舉例:納米富勒烯、碳納米管、石墨稀、TiO2納米顆粒、ZnO納米顆粒。例如TiO2本身具有催化效應,能夠在光照下產生活性氧從而殺死腫瘤細胞,并且在整個過程中不需要外界氧的參與,這種特性可以避免在光動力療法中由于實體腫瘤內部乏氧而帶來的療效減低。


(4)納米材料為光敏劑提供能量轉換。此類納米材料泛指能被外界能量活化并將能量傳遞給光敏劑的納米材料,其最大優勢是改變傳統光敏劑的可見光入射范圍,提高其在近紅外區的光吸收。


材料舉例:量子點、上轉換納米材料。




總結
納米材料及針對腫瘤微環境設計的智能納米藥物載體系統能有效解決光敏劑在PDT治療過程中表現的光敏劑活性低、對正常組織光敏毒性高、藥物血液半衰期短、疏水易聚集、穩定性差、腫瘤選擇性低等問題,可通過材料的設計采用近紅外光激發解決治療深度的問題,也可以利用攜帶氧或產生氧物質進入腫瘤區域解決腫瘤乏氧問題,并采取協同治療方式提高腫瘤PDT治療的有效性。


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撰稿人:chem_cui
編輯及校驗:Daisy

參考文獻
[1]?Light-ResponsiveNanostructured Systems for Applications in Nanomedicine (Topics in CurrentChemistry),SalvatoreSortino Editor,?Springer; 1sted. 2016.


[2] 納米材料在光動力治療中的應用,劉惠玉、田捷,中華核醫學與分子影像雜志,2016,36,7-9.


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