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新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

日期: 2020-07-09
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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?

《新型仿生納米藥物遞送系統:細胞外囊泡載藥策略及應用》中我們對細胞外囊泡的形成過程、常見載藥策略及應用做了簡要介紹,其中外泌體因免疫原性低、穩定性好、傳遞效率高、能跨越血腦屏障等特點更加適合作為藥物納米遞送載體[1],本期將以外泌體為例進一步介紹細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性。


目前外泌體靶向給藥系統多是在其內部負載各種藥物分子(如核酸、病毒蛋白、化學藥物等),被動靶向或另在其表面增加靶向分子或其他方式,使其靶向至特定的細胞或組織內發揮作用。實際應用中研究者需要根據所負載藥物的不同性質及所選用的不同細胞的外泌體特點設計靶向給藥系統。
下面就文獻中的幾種外泌體靶向給藥系統為例作簡要介紹:

被動靶向?給藥系統

01 利用外泌體自身趨向性靶向給藥
目前已證明單核細胞來源的骨髓細胞活化所介導的炎癥過程在大多數慢性疾病的發展過程中起主要作用,而姜黃素作為常用的抗炎癥藥物,疏水性強且具有與脂質膜優先作用的特點,導致其生物利用度低、臨床療效差。有研究表明活化的骨髓細胞對于外周血中循環的外泌體具有很強的吞噬作用。


基于以上內容,研究者將外泌體與姜黃素孵育獲得包含姜黃素的載體,經注射或口服的方式進入到小鼠體內,在外周血循環的過程中被活化的骨髓細胞吞噬,以提高增加姜黃素的溶解度、穩定性和生物利用度,并增強其抗炎活性[2]。



02 抑制外泌體被肝臟和脾臟的吞噬細胞攝取,提高外泌體被動靶向的效率
雖然外泌體正在成為一種有希望的藥物遞送載體,但是機體內單核吞噬細胞系統(如肝臟、脾臟等)對外泌體的快速吸收仍然是藥物進入包括心臟在內的其他靶器官的障礙,因此如何減少外泌體在肝臟和脾臟等器官的非特異性積聚成為提高外泌體向心臟和其他器官藥物遞送效率的一個重要方向。


第四軍醫大學的研究人員發現網格蛋白重鏈1(Cltc)在介導肝臟和脾臟外泌體的內吞作用中起著重要作用,研究人員首先采用阿霉素誘導心臟損傷的小鼠模型,再將負載siRNA的阻斷性外泌體經小鼠尾靜脈注入以干擾Cltc的表達,然后再將負載miR-21a-5p(對心臟有保護作用的miRNA)的治療性外泌體經小鼠尾靜脈注入體內,可明顯減少治療性外泌體在肝臟和脾臟的積聚,顯著改善外泌體被動遞送miR-21a-5p至心臟的效率[3]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

圖1. 采用阻斷性外泌體預處理可顯著抑制肝臟脾臟對治療性外泌體的吞噬,提高治療性外泌體的被動靶向效率[3]



主動靶向?給藥系統
01 在外泌體表面修飾靶向分子,如靶向肽、抗體等
目前缺血性腦卒中治療的主要障礙是藥物無法安全有效的遞送,外泌體因具有低免疫原性、先天穩定性、高傳遞效率和跨越血腦屏障的能力,被認為可以作為缺血性腦卒中治療的藥物遞送載體,然而外泌體靶向的能力不足限制了其臨床應用。此外研究發現特異性阻斷整合素αVβ3與其配體的結合可以對缺血性腦組織起到保護作用。


南京醫科大學的研究者采用兩步法在分離出的外泌體表面修飾c(RGDyK),這一靶向肽對缺血性腦卒中治療的新靶點整合素αVβ3具有高親和性和選擇性,可阻斷αVβ3與配體的結合,同時研究者將外泌體與姜黃素孵育,獲得兼具靶向性和治療作用的外泌體藥物遞送載體[4]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

圖2.利用化學方法在外泌體表面修飾c(RGDyK)靶向肽,以增加其主動靶向的能力[4]


02 制備負載磁性納米顆粒的外泌體,使其具有磁靶向的能力


天津大學研究人員采用表面偶聯轉鐵蛋白的超順磁性Fe3O4納米顆粒捕獲血液中帶轉鐵蛋白受體的外泌體,并將磁性外泌體與阿霉素共孵育獲得“磁化”并載藥的外泌體,不僅解決了外泌體難提取的問題,也使外泌體兼具磁靶向性和抗腫瘤藥物特性,可在外磁場的作用下實現對腫瘤部位的靶向,釋放阿霉素殺死腫瘤細胞[5]。


這種“磁化”的外泌體載藥系統既包含外泌體本身的被動靶向,又包含主動的磁靶向,從而有利于外泌體逃避肝、脾、腎等器官的清除,實現阿霉素在腫瘤部位的富集,為腫瘤靶向治療提供了新思路。


新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

圖3. “磁化”并載抗腫瘤藥物阿霉素的外泌體遞藥系統兼具被動和主動靶向的能力[5]



03 通過改造母細胞,增加外泌體靶向配體的表達量,提高其靶向能力
慢性髓系細胞白血病發病的必要條件是BCR-ABL1的融合基因誘導酪氨酸激酶的組成性激活,從而導致不受控制的細胞增殖。


為解決BCR-ABL1的選擇性抑制劑如伊馬替尼等,在改善慢性髓系白血病患者預后的同時帶來的獲得性耐藥和長期不良反應,基于核酸的基因表達抑制劑如siRNA,開始用于慢性髓系白血病的治療,但因缺乏合適的給藥系統而阻礙了臨床應用,而外泌體載藥系統的出現為這一問題的解決提供了新的方案。

另外IL3-R受體在慢性髓系白血病的造血干細胞中過表達而在正常造血干細胞中低表達或不表達, 使IL3-R成為該病藥物傳遞系統的受體靶點。研究人員采用包含人重組IL3-Lamp2b基因的質粒感染HEK293T細胞,再分別采用伊馬替尼處理細胞或BCR-ABL1 siRNA轉染細胞以獲得高表達IL3配體并負載伊馬替尼的外泌體或高表達IL3配體并負載siRNA的外泌體。利用改造后可靶向IL3受體的外泌體直接靶向腫瘤細胞達到抗癌效果[6]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

圖4.通過改造母細胞獲得高表達IL3配體的外泌體,增強其主動靶向性[6]



04 通過外泌體與攜帶靶向分子的脂質體融合,提高外泌體的主動靶向能力


脂質體作為一類人工合成的外部為脂質雙分子層、內部為水相的閉合囊泡,具有生物膜的功能和特性,能夠有效包裹藥物分子、光敏劑、造影劑等(更多詳情請點擊往期文章《脂質體載藥納米技術》),并可通過在其表面修飾PEG分子增加脂質體在體內的循環時間以調控藥物的釋放,亦可修飾各種靶向分子,與外泌體相比各有優勢。為將外泌體與脂質體的優勢結合在一起,研究人員將制備的脂質體與提取的外泌體在PEG的介導下完成了融合,制備出一種雜合囊泡,降低了巨噬細胞的原位內吞并提高了向腫瘤細胞遞送藥物的效率,為藥物遞送提供一種新的思路[7]。

新型「仿生」納米藥物遞送系統 | 細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性

圖5.脂質體與外泌體在PEG的介導下完成融合,形成新的雜合囊泡[7]


本期以外泌體為例介紹了細胞外囊泡靶向給藥及如何增強其靶向性,但因藥物性質、疾病類型、不同細胞種類等諸多因素,外泌體靶向遞藥系統的設計較為復雜,本期只是介紹了幾種設計方案,為各位研究者在靶向給藥系統的設計中提供不同的思路。


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撰稿人:Nanovenus
編輯及校驗:Daisy

參考文獻


[1]?Tian, T., Zhang, H. X., He, C. P., Fan, S.,Zhu, Y. L., Qi,C., ... & Gao, J. (2018). Surface functionalized exosomes astargeted drugdelivery vehicles for cerebral ischemia therapy.?Biomaterials,?150,137-149.

[2] Sun,D., Zhuang, X., Xiang, X., Liu, Y., Zhang, S., Liu, C., ... & Zhang, H.(2010). A Novel Nanoparticle Drug Delivery System: The Anti-inflammatoryActivity of Curcumin Is Enhanced When Encapsulated in Exosomes.?MolecularTherapy, 18(9), 1606-1614.

[3] Wan,Z., Zhao, L., Lu, F., Gao, X., Dong, Y., Zhao, Y., ... & Liu, L. (2020).Mononuclear phagocyte system blockade improves therapeutic exosome delivery tothe myocardium..?Theranostics, 10(1), 218-230.

[4] Tian,T., Zhang, H., He, C., Fan, S., Zhu, Y., Qi, C., ... & Gao, J. (2018).Surface functionalized exosomes as targeted drug delivery vehicles for cerebralischemia therapy.?Biomaterials,, 137-149.

[5] Qi,H., Liu, C., Long, L., Ren, Y., Zhang, S., Chang, X., ... & Kang, C.(2016). Blood Exosomes Endowed with Magnetic and Targeting Properties forCancer Therapy.?ACS Nano, 10(3), 3323-3333.

[6] Bellavia,D., Raimondo, S., Calabrese, G., Forte, S., Cristaldi, M., Patinella, A., ...& Alessandro, R. (2017). Interleukin 3- receptor targeted exosomes inhibitin vitro and in vivo chronic myelogenous Leukemia cell growth.?Theranostics,7(5), 1333-1345.

[7] Piffoux, M., Silva, A. K., Wilhelm, C.,Gazeau, F., & Tareste, D. (2018). Modification of Extracellular Vesicles byFusion with Liposomes for the Design of Personalized Biogenic Drug DeliverySystems.?ACS Nano, 12(7), 6830-6842.



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