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納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

日期: 2020-07-10
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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?


具有組織特異性成像特性的納米探針的出現和發展,使疾病的影像學診斷變得更加靈敏和特異,同時可以聯合多模態影像與多功能治療,實現疾病的診療一體化,最終實現疾病的精準治療或個體化治療。但是由于構建的納米結構的復雜性,嚴重阻礙了納米診療系統的成藥性,因此研制簡單可控、療效增強、毒副作用低的納米探針,特別是能夠特異性識別腫瘤細胞的主動靶向型納米探針,是該領域未來的發展方向。


單克隆抗體或天然抗體一般為雙價,免疫球蛋白Ig(IgE,IgG)可形成四價或十價的多聚體。而細胞膜上通常存在兩個以上抗原,因此,與多個抗原表位結合的多價探針具有更強的抗原結合能力和親和力。在生物體內,多價探針具有比單體更佳的受體親和力,同時具有更強的腫瘤靶向能力。同時,多價探針與細胞表面受體結合之后可引起受體交聯,激活細胞內信號通路、誘導細胞的凋亡等。
在治療B細胞淋巴瘤時,CD20分子是理想的靶抗原。美羅華單抗是首個被美國FDA批準用于治療難治性非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體,其治療效果在數十年的臨床實驗中已經得到驗證。但仍然有半數的病人對美羅華單抗(RTX)治療無應答。目前,還沒有成熟的理論機制可以完全解釋美羅華單抗的耐藥機制。如何進一步增強美羅華抗體的治療效果成為研發熱點。
基于上述需求,來自東南大學生物科學與醫學工程學院的研究者設計合成并可控制備了4價、10價和16價的多價磁性納米氧化鐵靶向探針,用于非霍奇金淋巴瘤的體內外的診療。
該工作首先使用高溫熱解法合成分散度良好、粒度均一的磁性氧化鐵納米顆粒(Fe3O4@OA),然后使用生物相容性良好的聚乙二醇(PEG)修飾納米顆粒,然后選擇美羅華單抗進行多價納米探針的構建,形成Fe3O4-PEG-nAb (n= 2, 5或8)多價納米探針。這些多價納米探針結構簡單、價數可控、生物相容性優良,其核心尺寸約為11nm,流體動力學直徑約為22 nm,在緩沖溶液中具有良好的膠體穩定性。
多價納米探針的受體結合位點多于單個RTX的受體結合位點,實驗結果表明探針具有價態依賴的誘導CD20陽性Raji細胞凋亡的作用,這種作用可以通過補充血清激活補體依賴的細胞毒作用(CDC)來增強。
多價納米探針Fe3O4-PEG-8Ab介導的CD20聚集觸發了細胞內游離鈣的增加,同時導致了線粒體膜電位(ΔΨm)的降低,并啟動了caspase-3依賴性的細胞凋亡路徑。多價納米探針Fe3O4-PEG-8Ab與細胞共孵育也可引起凋亡相關蛋白Bcl-2下調和BAX上調,增強了細胞對凋亡的敏感性。多價納米探針Fe3O4-PEG-8Ab的靜脈注射延長了荷非霍奇金淋巴瘤(Raji)的NOD-SCID小鼠的生存期,H&E染色顯示治療過程中無器官損傷,探針生物相容性好。
該工作通過多價納米探針構建為傳統抗體藥物療效提升提供了新思路和有價值的參考,同時磁性納米顆粒作為載體還能夠通過磁共振成像指導治療過程,為發展簡單可用的診療一體化技術奠定了基礎。


結果展示

納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

1.??多價探針的合成、靶向并致CD20陽性細胞凋亡及其胞內作用機制示意


納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

圖2. 氧化鐵納米顆粒及多價納米探針的合成和性能表征


納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

圖3. 氧化鐵納米顆粒和多價納米探針誘導細胞凋亡研究



納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

圖4. 氧化鐵納米顆粒和多價納米探針的細胞作用機制研究


納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化

圖5 多價納米探針的體內藥代動力學、小鼠惡性淋巴瘤磁共振成像、腫瘤生長抑制、荷瘤鼠生存期和治療后的組織學特征研究


該項研究工作已經作為封面文章發表在國際期刊?Journal of MaterialsChemistry B上,宋麗娜博士是該論文的第一作者,東南大學生物科學與醫學工程學院的張宇和顧寧教授是論文的共同通訊作者。



J.Mater. Chem. B,2020,8, 895-907???https://doi.org/10.1039/C9TB02521A
納米技術增強美羅華單抗治療淋巴瘤效果:多價磁性納米探針診療一體化


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新型「仿生」納米藥物遞送系統:如何實現細胞外囊泡載藥?


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